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Amérique du Nord, la petite ville de Pemmican voit son destin bouleversé par le nouveau découpage de la frontière entre le Canada et les États-Unis. Située sur le 49e parallèle nord, Pemmican est en effet découpée en deux et donc transformée en ville frontière (Bordertown). La partie américaine de la ville est sous la juridiction du shérif Jack Craddock (ancien Texas Ranger et vétéran de la guerre de Sécession), alors que c'est le mountie Clive Bennett qui est responsable du côté canadien. La série voit donc s'affronter ces deux hommes qui, au-delà de leurs charges respectives, courtisent aussi la même femme, le docteur Marie Dumont, seul médecin de la ville et récemment veuve.

Cullen Bohannan, un ancien propriétaire d'esclaves et soldat, est déterminé à venger le viol et le meurtre de sa femme en traquant et tuant les soldats de l'Union responsables. Pour parvenir à localiser les meurtriers, il se fait embaucher sur le chantier du premier chemin de fer transcontinental. Alors qu'il va s'opposer à l'impitoyable Doc Durant, Cullen va croiser la route de Elam et Lily Bell, ses nouveaux compagnons d'infortune.

La ruée vers l'or, à l'Ouest des Etats-Unis, mène toute une population à migrer vers des terres plus arides. Parmi eux, beaucoup de criminels et de malfrats en tous genres, prêts à s'installer sur ces nouvelles contrées et y faire commerce... et ainsi profiter des arrivants. Deadwood est une de ces villes nouvelles autour desquelles se greffent les hommes avides d'or, les familles venues de loin, et les rapaces de toutes sortes. L'endroit idéal pour commencer une nouvelle vie, et, si possible, une nouvelle fortune... Proche des territoires indiens, et en des temps troubles, Deadwood est un poste avancé dans la colonisation des terres de l'ouest, et est témoin de son temps : la série commence deux semaines après la cuisante défaite du Général Custer contre Little Big Horn, alors que Deadwood se situe sur des territoires indiens - et est donc illégale par sa seule existence.