La série se déroule à la fin du XIXe siècle (après la guerre de Sécession) dans une petite ville (née lors du Gold Rush, La ruée vers l'Or) du Nevada, Virginia City, et dans le ranch de la famille Cartwright, le Ponderosa situé en périphérie. La famille est formée d'un veuf, Ben Cartwright, et des trois fils qu'il a eus de trois mariages différents. L'action, comme celle de la plupart des séries télévisées western4, est déclenchée par l'arrivée de visiteurs venus de l'extérieur, « qui viennent troubler l'harmonie organique du ranch et de la ville »5, et résolue par l'intervention d'au moins l'un de ses membres (épisode à référencer) ou, le plus souvent, par l'action de la famille Cartwright au grand complet. La seule source de tensions internes est la façon dont les habitants de Virginia City, définis comme de braves gens, sont susceptibles de céder au mal, contrairement aux Cartwright, moralement intègres.
Cullen Bohannan, un ancien propriétaire d'esclaves et soldat, est déterminé à venger le viol et le meurtre de sa femme en traquant et tuant les soldats de l'Union responsables. Pour parvenir à localiser les meurtriers, il se fait embaucher sur le chantier du premier chemin de fer transcontinental. Alors qu'il va s'opposer à l'impitoyable Doc Durant, Cullen va croiser la route de Elam et Lily Bell, ses nouveaux compagnons d'infortune.
La ruée vers l'or, à l'Ouest des Etats-Unis, mène toute une population à migrer vers des terres plus arides. Parmi eux, beaucoup de criminels et de malfrats en tous genres, prêts à s'installer sur ces nouvelles contrées et y faire commerce... et ainsi profiter des arrivants. Deadwood est une de ces villes nouvelles autour desquelles se greffent les hommes avides d'or, les familles venues de loin, et les rapaces de toutes sortes. L'endroit idéal pour commencer une nouvelle vie, et, si possible, une nouvelle fortune... Proche des territoires indiens, et en des temps troubles, Deadwood est un poste avancé dans la colonisation des terres de l'ouest, et est témoin de son temps : la série commence deux semaines après la cuisante défaite du Général Custer contre Little Big Horn, alors que Deadwood se situe sur des territoires indiens - et est donc illégale par sa seule existence.
Après la mort de sa mère, Mary Yellan part vivre chez sa tante Patience qui tient un hôtel avec son mari Joss Merlyn, le Jamaica Inn. Mais très vite, la jeune fille réalise que les lieux n'accueillent aucun client, et que Joss en a fait le centre d'un réseau clandestin...
